Correlaciones Clínicas

Las vías metabólicas son conjuntos organizados de reacciones bioquímicas que permiten a las células transformar nutrientes en energía utilizable, componentes estructurales y señales moleculares. Estas rutas son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis y abarcan procesos como la glucólisis, glucogénesis, gluconeogénesis, ciclo de Krebs, cadena de transporte de electrones, fosforilación oxidativa y beta-oxidación de ácidos grasos. Cada una de estas vías está finamente regulada por hormonas, disponibilidad de sustratos y estados energéticos celulares.

Cuando estas rutas se ven alteradas por mutaciones genéticas, defectos enzimáticos, resistencia hormonal o condiciones adquiridas, pueden desarrollarse enfermedades metabólicas que comprometen seriamente la función de órganos como el hígado, el músculo, el cerebro o el páncreas. Algunas de estas patologías son hereditarias, como las glucogenosis o los errores innatos del metabolismo; otras son extremadamente prevalentes, como la diabetes mellitus tipo 2, que representa un desorden complejo con múltiples alteraciones metabólicas interrelacionadas.

Este apartado tiene como objetivo explorar y analizar las patologías clínicas más comunes relacionadas con las principales vías metabólicas, explicando su base bioquímica, el mecanismo fisiopatológico y su expresión clínica. Comprender estas correlaciones permite no solo un diagnóstico más preciso, sino también el diseño de intervenciones terapéuticas específicas y personalizadas.

A continuación te presentamos dos patologías clínicas relevantes por cada una de las rutas metabólicas que mencionamos en la página: Para cada patología se incluye: la vía alterada, la causa bioquímica, el mecanismo y los síntomas clínicos más comunes.

1. Glucólisis

a) Deficiencia de piruvato quinasa
• Vía afectada: Glucólisis
• Causa: Mutación en el gen PKLR → deficiencia de piruvato quinasa
• Mecanismo: Incapacidad para generar ATP en eritrocitos, que dependen exclusivamente de glucólisis. La rigidez celular lleva a hemólisis.
• Clínica: Anemia hemolítica crónica, ictericia, esplenomegalia, fatiga.

b) Cáncer (metabolismo de Warburg)
• Vía afectada: Glucólisis aumentada
• Causa: Expresión aumentada de hexoquinasa y piruvato quinasa M2 en células tumorales
• Mecanismo: Las células cancerosas consumen glucosa por glucólisis aeróbica, incluso en presencia de oxígeno (efecto Warburg), para favorecer biosíntesis.
• Clínica: Síntomas diversos según localización; PET scan con glucosa marcada revela alta captación.

2. Glucogénesis (síntesis de glucógeno)

a) Enfermedad de Andersen (glucogenosis tipo IV)
• Vía afectada: Glucogénesis
• Causa: Déficit de enzima ramificante (amilotransglicosilasa)
• Mecanismo: El glucógeno tiene estructura anormal (lineal), es poco soluble y se acumula, generando daño hepático progresivo.
• Clínica: Hepatomegalia, cirrosis infantil, falla hepática, hipotonía.

b) Enfermedad de Tarui (glucogenosis tipo VII)
• Vía afectada: Glucogenólisis/glucogénesis muscular
• Causa: Déficit de fosfofructoquinasa muscular (etapa limitante de la glucólisis)
• Mecanismo: El glucógeno no se degrada correctamente en músculo → disminución de energía durante el ejercicio.
• Clínica: Intolerancia al ejercicio, mioglobinuria, calambres, síntomas similares a McArdle.

3. Gluconeogénesis

a) Deficiencia de fructosa-1,6-bisfosfatasa
• Vía afectada: Gluconeogénesis
• Causa: Mutación en FBP1
• Mecanismo: Incapacidad para convertir fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato → hipoglucemia grave en ayuno
• Clínica: Acidosis láctica, convulsiones, hipoglucemia en ayuno, hepatomegalia.

b) Hipoglucemia hipocetósica (déficit de carnitina)
• Vía afectada: Gluconeogénesis indirectamente afectada por déficit energético
• Causa: Defecto en el transporte de ácidos grasos a la mitocondria (carnitina)
• Mecanismo: Sin beta-oxidación no hay ATP para sostener la gluconeogénesis → hipoglucemia sin cetosis.
• Clínica: Vómitos, letargo, hepatomegalia, riesgo de muerte súbita en lactantes.

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4. Ciclo de Krebs (ácido cítrico)

a) Deficiencia del complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa
• Vía afectada: Ciclo de Krebs
• Causa: Mutación genética autosómica recesiva
• Mecanismo: Acumulación de α-cetoglutarato, disminución de producción de NADH y ATP → disfunción neurológica
• Clínica: Retraso del desarrollo, ataxia, acidosis láctica, hipotonía.

b) Déficit de fumarasa
• Vía afectada: Ciclo de Krebs
• Causa: Mutaciones en el gen FH
• Mecanismo: Acumulación de fumarato, disminución de energía mitocondrial, afecta SNC
• Clínica: Encefalopatía progresiva, retraso mental severo, convulsiones, microcefalia.

5. Cadena de transporte de electrones y fosforilación oxidativa

a) Enfermedad de Leigh
• Vía afectada: Complejos I, IV o V de la cadena mitocondrial
• Causa: Mutaciones en genes nucleares o mitocondriales
• Mecanismo: Disminución severa de producción de ATP → degeneración neurológica progresiva
• Clínica: Retraso psicomotor, acidosis láctica, alteraciones respiratorias, muerte en infancia.

b) Síndrome de MELAS (encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares)
• Vía afectada: Cadena de transporte de electrones
• Causa: Mutación en tRNA mitocondrial (MT-TL1)
• Mecanismo: Menor síntesis de proteínas mitocondriales, daño energético tisular
• Clínica: Migrañas, ACV en jóvenes, pérdida auditiva, convulsiones, diabetes.

6. Beta-oxidación de ácidos grasos

a) Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD)
• Vía afectada: Beta-oxidación
• Causa: Mutación en ACADM
• Mecanismo: No se pueden oxidar ácidos grasos de cadena media → hipoglucemia, falta de energía en ayuno
• Clínica: Hipoglucemia hipocetósica, letargo, vómitos, muerte súbita infantil.

b) Déficit de carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I)
• Vía afectada: Transporte de ácidos grasos a la mitocondria
• Causa: Mutación en el gen CPT1A
• Mecanismo: No se transporta palmitoil-CoA al interior mitocondrial, impidiendo la beta-oxidación
• Clínica: Hipoglucemia sin cetosis, hepatomegalia, alteraciones del metabolismo durante ayuno o infecciones.

• Correlaciones Clínicas
• GlucoNEOgénesis
• Beta Oxidación de Ácidos Grasos
• Cadena de Transporte de Electrones y Fosforilación Oxidativa
• Ciclo de Krebs (Ácido Cítrico)